Xe nâng tay inox đóng vai trò quan trọng trong việc vận chuyển vật tư, nguyên liệu trong ngành y tế và nghiên cứu. Việc xử lý các mẫu bệnh phẩm, hóa chất, dụng cụ y tế một cách an toàn và hiệu quả là rất cần thiết. Protein Tau tích tụ bất thường là nguyên nhân chính gây ra các bệnh thoái hóa thần kinh như sa sút trí tuệ vùng trán thái dương (FTD), bại liệt trên nhân tiến triển (PSP) và bệnh Alzheimer (AD). Các bệnh này, được gọi chung là bệnh tau, đặc trưng bởi sự tích tụ các protein tau bị phosphoryl hóa quá mức (P-tau) bên trong tế bào thần kinh, dẫn đến chết tế bào. Đinh ninh là gì về tầm quan trọng của việc nghiên cứu các giải pháp mới cho căn bệnh này? Bài viết này sẽ tập trung vào một phương pháp mới đầy hứa hẹn: sử dụng công nghệ phân hủy protein đích để loại bỏ protein tau gây bệnh.
Contents
Cơ Chế Gây Bệnh Của Protein Tau và Tầm Quan Trọng Của Nghiên Cứu
FTD là dạng sa sút trí tuệ phổ biến nhất ở người dưới 60 tuổi, ảnh hưởng đến khoảng 60.000 người chỉ riêng tại Mỹ, với gánh nặng kinh tế gần gấp đôi so với AD. Mặc dù tác động tàn phá của nó, hiện vẫn chưa có liệu pháp điều trị hiệu quả nào, làm nổi bật nhu cầu cấp thiết chưa được đáp ứng. Một trong những trở ngại chính trong việc phát triển các liệu pháp hiệu quả cho bệnh tau là do cơ chế phân tử dẫn đến độc tính và chết tế bào thần kinh vẫn chưa được hiểu rõ hoàn toàn. Các bằng chứng tích lũy từ các mô hình bệnh tau ở chuột và các nghiên cứu não sau khi chết của bệnh nhân cho thấy rằng các sửa đổi sau dịch mã tau sớm dẫn đến sự gấp khúc sai, định vị sai, hình thành oligomer và thay đổi độ hòa tan. Những sự kiện này dường như là các yếu tố gây độc tính quyết định, trong khi các đám rối tau không đủ để gây chết tế bào thần kinh. Do đó, việc nhắm mục tiêu các dạng sớm của tau độc hại để loại bỏ có thể tạo điều kiện thuận lợi cho việc nghiên cứu vai trò của chúng trong nguyên nhân gây bệnh và là một chiến lược điều trị đầy hứa hẹn để giảm thoái hóa thần kinh.
Các Phương Pháp Điều Trị Hiện Tại và Hạn Chế Của Chúng
Một thách thức trong việc phát triển các phân tử nhỏ thấm qua tế bào nhắm mục tiêu tau là việc thiếu các vị trí hoạt động và nếp gấp tau được xác định rõ ràng trong bệnh. Các liệu pháp điều trị hướng đến tau hiện tại đã tập trung vào các chất ức chế kết tập, chất hoạt hóa quá trình thanh thải protein thông qua tự thực bào và ức chế kinase tau. Hơn nữa, liệu pháp miễn dịch chống tau đã cho thấy hứa hẹn trong các mô hình động vật, nhưng ái lực và tính đặc hiệu của kháng thể cũng như phản ứng miễn dịch mạnh đặt ra những thách thức quan trọng. Một chiến lược thay thế đầy hứa hẹn đã tập trung vào việc sử dụng oligonucleotide antisense (ASO) để giảm biểu hiện tau, dẫn đến đảo ngược bệnh lý tau trong các mô hình linh trưởng không phải người và chuột. Tuy nhiên, do những hạn chế tiềm ẩn với các phương pháp hiện có, việc phát triển các tác nhân phân tử nhỏ nhắm mục tiêu các dạng sớm của tau độc hại và dẫn đến sự phân hủy của chúng có thể đại diện cho một chiến lược thuận lợi duy nhất để ngăn chặn bệnh tau. Trả nợ tào quan là gì và liệu có liên quan đến việc tìm kiếm giải pháp cho các bệnh thoái hóa thần kinh?
Công Nghệ Phân Hủy Protein Đích: Một Chiến Lược Mới Đầy Hứa Hẹn
Ô hợp là gì trong bối cảnh nghiên cứu y học hiện đại? Các phương pháp phân hủy protein đích đã mở rộng phạm vi của các protein có thể dùng làm thuốc bằng cách cung cấp một cơ chế để biến chất liên kết protein không chức năng thành chất phân hủy đích hiệu quả. Các chất phân hủy protein đích, còn được gọi là PROTAC (PROteolysis TArgeting Chimeras), là một chiến lược mới nổi để loại bỏ các chức năng protein trước đây không thể dùng làm thuốc. Về mặt cấu trúc, các chất phân hủy là các hợp chất dị hóa trị hai nơi một phân tử liên kết nhỏ của protein quan tâm được liên kết thông qua một linker ngắn với một phân tử tuyển dụng E3-ligase, chẳng hạn như thalidomide liên kết CRBN (Hình 1A). Điều này dẫn đến sự hình thành phức hợp tam phân giữa protein quan tâm, phân tử phân hủy và phức hợp E3-ligase, trong trường hợp này là CUL4-RBX1-DDB1-CRBN (CRL4CRBN), và gây ra sự ubiquitin hóa và sau đó là sự phân hủy proteasome của protein quan tâm (Hình 1B).
Mô hình hoạt động của chất phân hủy tau
Trong nghiên cứu này, công nghệ phân hủy protein đích đã được khai thác để biến đổi một trong những chất đánh dấu PET (chụp cắt lớp phát xạ positron) tau tiên tiến nhất về mặt lâm sàng, 18F-T807 (hoặc 18F-AV-1451), thành chất phân hủy tau QC-01–175. 18F-T807 liên kết P-tau in vivo theo cách phụ thuộc vào cấu trúc, với hiệu quả cao nhất ở những người mang đột biến MAPT tạo ra bệnh lý PHF giống AD, cho thấy sự hấp thu tăng lên ở các vùng não có gánh nặng lắng đọng tau đáng kể và ít liên kết nền trong vỏ não của não bình thường. Mua đồ cúng ông công ông táo có thể mang lại may mắn, nhưng khoa học mới là chìa khóa để giải quyết các vấn đề sức khỏe. 18F-T807 là chất đánh dấu PET tau tiên tiến nhất về mặt nghiên cứu in vivo, với các nghiên cứu đã hoàn thành trong nhiều bệnh tau bao gồm AD và PSP. Nghiên cứu này chứng minh rằng một phân tử phân hủy có nguồn gốc từ T807, QC-01–175, ưu tiên phân hủy các loại tau trong các mô hình tế bào thần kinh có nguồn gốc từ bệnh nhân FTD, trong khi vẫn giữ nguyên tau ở nhóm chứng khỏe mạnh.
Kết Luận
Kết quả nghiên cứu cho thấy chiến lược phân hủy này có thể mang đến một cơ hội đầy hứa hẹn để vô hiệu hóa tác động gây độc thần kinh của tau. Trả nợ tào quan là một việc nên làm, nhưng việc đầu tư vào nghiên cứu y học cũng quan trọng không kém. Việc phát triển các chất phân hủy tau có thể mở ra một hướng điều trị mới cho các bệnh thoái hóa thần kinh, mang lại hy vọng cho hàng triệu người bệnh trên toàn thế giới.
